La visión de las personas con una enfermedad hereditaria poco común que les hace perder gran parte de la vista en la infancia temprana fue 100 veces mejor después de que recibieron terapia génica para corregir la mutación genética que la causaba.

Algunos pacientes incluso experimentaron una mejora de 10.000 veces en su visión después de recibir la dosis más alta de la terapia, según investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) que codirigieron el ensayo clínico publicado en ´The Lancet´.

"Esa mejora de 10.000 veces es lo mismo que si un paciente pudiera ver lo que lo rodea en una noche iluminada por la luna al aire libre, en lugar de necesitar una iluminación interior brillante antes del tratamiento", explica el autor principal del estudio, el doctor Artur Cideciyan, profesor de investigación de Oftalmología y codirector del Centro de Degeneraciones Hereditarias de la Retina. "Un paciente informó por primera vez que podía orientarse a medianoche al aire libre solo con la luz de una hoguera".

En el ensayo de fase 1/2 participaron un total de 15 personas, incluidos tres pacientes pediátricos. Todos los pacientes padecían amaurosis congénita de Leber como resultado de mutaciones en el gen GUCY2D , que es esencial para producir proteínas fundamentales para la visión. Esta afección específica, que afecta a menos de 100.000 personas en todo el mundo y se abrevia como LCA1, causa una pérdida significativa de la visión ya en la infancia.

Todos los sujetos tenían una pérdida grave de la visión y su mejor medida de visión era igual o peor que 20/80, lo que significa que si una persona con una visión normal podía ver un objeto con claridad a 80 pies, estos pacientes tendrían que moverse hasta al menos 20 pies para verlo. Los anteojos brindan un beneficio limitado a estos pacientes porque corrigen anomalías en la capacidad de enfoque óptico del ojo y no pueden abordar las causas médicas de la pérdida de la visión, como las enfermedades genéticas de la retina como LCA1.

En el ensayo se probaron diferentes niveles de dosificación de la terapia génica, ATSN-101, que fue adaptada del microorganismo AAV5 y se inyectó quirúrgicamente debajo de la retina. Para la primera parte del estudio, cohortes de tres adultos recibieron cada una una de las tres dosis diferentes: baja, media y alta. Se realizaron evaluaciones entre cada nivel de dosis para garantizar que fueran seguras antes de aumentar la dosis para la siguiente cohorte. En una segunda fase del estudio se administraron únicamente los niveles de dosis altos a una cohorte de tres adultos y a una cohorte de tres pediátricos, nuevamente después de las revisiones de seguridad de las cohortes anteriores.

Las mejoras se notaron rápidamente, a menudo durante el primer mes, después de la aplicación de la terapia y duraron al menos 12 meses. También se están realizando observaciones de los pacientes participantes. Tres de los seis pacientes que recibieron dosis altas y que fueron evaluados para navegar por un circuito de movilidad en diferentes niveles de luz lograron la puntuación máxima posible. En otras pruebas se utilizaron tablas optométricas o se midieron los destellos de luz más tenues que percibían los pacientes en un entorno oscuro.

De los nueve pacientes que recibieron la dosis máxima, dos tuvieron una mejora de 10.000 veces en la visión. "Aunque ya habíamos previsto un gran potencial de mejora de la visión en LCA1, no sabíamos hasta qué punto los fotorreceptores de los pacientes serían receptivos al tratamiento después de décadas de ceguera", afirma Cideciyan. "Es muy satisfactorio ver un ensayo multicéntrico exitoso que demuestra que la terapia génica puede ser enormemente eficaz".

En primer lugar, el estudio pretendía determinar la seguridad de la terapia génica y sus diferentes niveles de dosificación. Los investigadores descubrieron que algunos pacientes sufrieron efectos secundarios, pero la gran mayoría estaban relacionados con el procedimiento quirúrgico en sí. El efecto secundario más común fue la hemorragia conjuntival, la rotura de pequeños vasos sanguíneos debajo de la superficie transparente del ojo, que se curó. Dos pacientes sufrieron una inflamación ocular que se revirtió con un tratamiento con esteroides. No hubo efectos secundarios graves relacionados con el fármaco del estudio.

Este trabajo se produce poco después de otro ensayo oftalmológico exitoso en Penn que restauró la vista en pacientes con una forma diferente de LCA. A principios de 2024, se utilizó la edición genética CRISPR-Cas9 para mejorar la vista de muchos pacientes con una forma de LCA relacionada con mutaciones en el gen CEP290. Codirigido por uno de los coautores del nuevo artículo, Tomas S. Aleman, profesor de investigación en oftalmología Irene Heinz-Given y John LaPorte y codirector con Cideciyan del Centro de Degeneraciones Hereditarias de la Retina, el estudio utilizó pruebas similares y fue la primera vez que se involucró a niños en un trabajo de edición genética.

"El éxito del tratamiento en nuestros ensayos clínicos más recientes, junto con nuestra experiencia previa, nos brinda la esperanza de encontrar un tratamiento viable para aproximadamente el 20 por ciento de los casos de ceguera infantil causada por degeneraciones retinianas hereditarias", afirma Alemán. "Ahora nos centramos en perfeccionar los tratamientos y tratar las manifestaciones tempranas de estas afecciones una vez que se confirme su seguridad. Esperamos que enfoques similares conduzcan a resultados igualmente positivos en otras formas de ceguera retiniana congénita".

En el futuro, la aprobación de este medicamento experimental para uso clínico requerirá otro ensayo, en el que los participantes serán asignados aleatoriamente a una dosis de tratamiento y tanto los pacientes como los investigadores del ensayo no sabrán quién recibe qué. De esa manera, se podría evitar cualquier posible sesgo en los resultados.